Studio 54 New York fue gestionado por Steve Rubell, un personaje llamativo y abiertamente homosexual, y su amigo heterosexual de perfil más bajo Ian Schrager. Habían dirigido otro local en la zona de Queens y fue Carmen D'Alessio, relaciones públicas del modisto Valentino, quien les sugirió «dar el salto a Manhattan» abriendo un club para los círculos más chic de la ciudad. Ella les puso en contacto con Andy Warhol, quien acudiría a la cena pre-inaugural al igual que Calvin Klein. Carmen D'Alessio contaba con valiosos contactos entre la jet-set europea y americana, y para la inauguración del local, remitió invitaciones por correo a 5.000 personas elegidas de sus listas de amigos y conocidos ilustres. A la inauguración acudieron Mick Jagger y su entonces pareja, Bianca, Salvador Dalí, Liza Minnelli, Donald Trump y su esposa Ivana, Debbie Harry, Brooke Shields y un largo etcétera. Varias estrellas como Warren Beatty, Cher, Woody Allen y Frank Sinatra querían disfrutar del festejo pero no pudieron entrar; se cuenta que varios de ellos fueron rechazados por el despótico control que se ejercía en la puerta. El hedonista Rubell era conocido por seleccionar a su antojo a los clientes, eligiéndolos del gigantesco tumulto de gente que esperaba afuera, al otro lado de un cordón custodiado por vigilantes. Rubell mezclaba hermosos «don nadies» con glamurosas celebridades en el mismo recinto, pues seguía la lógica de que los extremos o excesos son el camino a la perfección, o como decía: «El camino del exceso conduce al palacio de la sabiduría», citando la conocida máxima de William Blake. En realidad, la finalidad de tal mezcolanza de público era más carnal que espiritual: Rubell ofrecía a su clientela de vips un ambiente «a tono», repleto de jóvenes aspirantes sexualmente accesibles y que quedaba a salvo de los flashes fotográficos. Una semana después de la inauguración, Studio 54 abrió de manera excepcional en lunes, para la fiesta de cumpleaños de Bianca Jagger, quien llegó montada en un caballo blanco. Acontecimientos como éste apuntalaron el renombre del local entre los famosos y dieron pie a otras fiestas que reunían a público de edades y gustos dispares. Por el local pululaban Yves Saint Laurent, Andy Warhol, John Travolta, Grace Jones (quien cantó allí su versión de La vie en rose), Donna Summer, Eartha Kitt, Alice Cooper, Farrah Fawcett, Al Pacino y estrellas más veteranas como Elizabeth Taylor, Zsa Zsa Gabor, Gloria Swanson y Bette Davis. En esos años, Amanda Lear grabó una canción sobre Studio 54 que ironizaba sobre varios de sus ilustres clientes. También los Village People actuaron allí. Studio, como se le llegó a llamar, estaba dentro de un viejo teatro; los palcos eran conocidos por los encuentros sexuales, y el uso de las drogas era ilimitado. Su pista de baile estaba decorada con una imagen de una Luna con cara de hombre, el cual inhalaba coca. El local alcanzó tal éxito que Rubell declaró en 1979 que había ganado 7 millones de dólares en un año, añadiendo que «sólo la mafia» tenía un negocio más rentable que el suyo. Poco después, Rubell y Schrager fueron detenidos por evasión de impuestos de aproximadamente $2.5 millones de dólares. Rubell respondió acusando a un alto cargo del gobierno de Jimmy Carter de haber consumido cocaína en el sótano del local. Tras la clausura del mismo en 1980, cargas de cocaína y dinero fueron encontradas ocultas tras las paredes de la discoteca. La fiesta de clausura de Studio 54 tuvo lugar en febrero de 1980 y fue llamada «El final de la Gomorra moderna»; acudieron Diana Ross, Ryan O'Neal, Jack Nicholson, Richard Gere y Sylvester Stallone. Se cuenta que la última copa que se sirvió la bebió Stallone. En 1981, el negocio fue vendido por unos 2,2 millones de dólares a otro empresario, quien a su vez lo cedió al dueño de clubs nocturnos Mark Fleischman por el doble de dinero. Studio 54 se reabrió con invitados como Calvin Klein, Cary Grant y Gina Lollobrigida. Sin embargo, el contexto había cambiado y era menos liberal que antes. En el local actuaron Madonna, Duran Duran y Culture Club poco antes de convertirse en estrellas mundiales. Entre sus clientes en esos años, se contaron Boy George, Janet Jackson, Alec Baldwin, Lionel Richie, Jean-Michel Basquiat, LaToya Jackson, David Lee Roth, Tatum O'Neal, Jennifer Grey, Cyndi Lauper, y las actrices de cine pornográfico Ginger Lynn, y Traci Lords. Al expirar el contrato de alquiler en 1986, el local volvió a cerrarse.
